Image

Hoe en Waarom Zombie-genen Na de Dood Weer Tot Leven Komen


116 keer gelezen sinds
16
minuten leestijd
16
minuten leestijd
116 keer gelezen sinds

0
(0)

Waarom en hoe sommige genen na de dood weer actief worden. Het klinkt misschien luguber, maar het heeft praktische toepassingen.

Het leven begint en eindigt bij lage zuurstofniveaus. Zo bevinden zoogdierembryo’s zich in een hypoxische omgeving voordat het cardiovasculaire systeem en de placenta zich ontwikkelen.

In deze omgeving zijn embryonale stamcellen actief. Ze vermenigvuldigen zich, activeren ontwikkelingsgenen, en transcriberen DNA in een ingewikkelde dans die de eerste tekenen van bestaan orkestreert.1,2

Wanneer deze vroege massa van pluripotente stamcellen, de blastocyst, zich in de baarmoederwand nestelt, zorgt toegang tot hogere zuurstofniveaus via de moederlijke bloedtoevoer ervoor dat stamcellen differentiëren tot cellen die de verschillende weefsels en organen vormen.3,4

De genen die het leven initiëren en sturen, worden uiteindelijk inactief wanneer belangrijke ontwikkelingsmijlpalen worden bereikt.

De wil om te leven

Dat is het leven. Maar hoe zit het met de dood? Minder dan tien jaar geleden hebben onderzoekers de lang gekoesterde aanname weerlegd dat genexpressie – een kenmerk van leven – stopt op het moment van de dood. Terwijl de meeste genactiviteit wordt uitgeschakeld na het overlijden van een organisme, worden bepaalde zombie-genen weer geactiveerd, soms dagen later.

Sommige van deze genen zijn dezelfde die actief zijn tijdens de ontwikkeling en daarna gedurende het leven van een organisme worden onderdrukt. De dood activeert ook andere genen die betrokken zijn bij mechanismen zoals cel stressresponsen, ontsteking, immuniteit en kanker.5,6 Waarom en hoe hun heropstanding plaatsvindt, blijft een mysterie.

Cellen willen niet dood.
-Gulnaz Javan, Alabama State University

Celsterfte is een natuurlijk en essentieel onderdeel van de biologische levenscyclus. Tijdens de ontwikkelingsdans regisseert celsterfte de rijping van weefsels en corrigeert ontwikkelingsfouten.7 Celsterfte speelt ook een belangrijke rol in de respons van het lichaam op kanker door genetische mutaties en ongecontroleerde celproliferatie te beperken.8

Ondanks dit, wanneer een organisme sterft, verzetten cellen zich tegen het proces. “Cellen willen niet dood,” zei Gulnaz Javan, een forensisch wetenschapper aan de Alabama State University. Overleving is geprogrammeerd in hun moleculaire samenstelling.

Hoewel het moment van klinische dood absoluut is, verzetten sommige cellen zich tegen dit moment. Naarmate de postmortale tijd verstrijkt, overleven cellen die stabiel blijven in omgevingen met lage voedingsstoffen en zuurstof, zoals stamcellen.9

Gedurende deze periode van cellulair nageslacht zenden deze cellen moleculaire noodsignalen uit in een voortdurende uiting van doodsweerstand. “Cellen binnen weefsels proberen te overleven door hun transcriptieprogramma’s aan te passen en ontwikkelingspaden te activeren,” zei Javan.

De klok terugdraaien

Javan bedacht de term thanatotranscriptome, afgeleid van het Griekse woord voor dood, thanatos, om postmortale genexpressie te beschrijven. Javan en haar collega’s onderzochten genexpressie in postmortale menselijke leverweefsel en vonden een aanzienlijke toename in expressie van een gen dat celsurvival bevordert, bekend als X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP).10 Ze vonden ook verhoogde expressie van XIAP en andere overlevingsgenen zoals BAG1 en BCL2 in menselijk prostaat autopsieweefsel.11

Na de dood breekt de hel los en begint alles te ontrafelen.
-Peter Noble, University of Alabama at Birmingham

Peter Noble, adjunct-hoogleraar microbiologie aan de University of Alabama at Birmingham, en zijn team onderzochten gentranscriptie in zebravissen en muizen in de dagen na de dood en deden een onverwachte ontdekking.5 “Ongeveer één tot twee procent van het totale transcriptome was actief,” zei Noble.

Dit omvatte precies duizend drieënzestig genen, waarvan sommige tot twee dagen na de dood actief werden. Andere onderzoekers ontdekten ook verhoogde gentranscriptie na de dood in menselijke weefsels, waaronder hersenen, bloed en huid monsters.12-16

Noble en zijn team categoriseerden deze zombie-genen in functionele categorieën, waaronder die een rol spelen bij ontwikkeling, kanker, stressresponsen, ontsteking, immuniteit, celdood, voedingsstoftransport en epigenetische processen.

Een van de belangrijkste ontwikkelingsgenen die werd geactiveerd, was hypoxia inducible factor (HIF), dat deel uitmaakt van een groep transcriptiefactoren die reageren op lage zuurstofniveaus door andere zuurstofgevoelige genen te reguleren die actief zijn tijdens vroege embryonale ontwikkeling en bepaalde fysiologische en ziektetoestanden.17

HIF transcriptiefactoren reguleren de expressie van honderden genen via verschillende moleculaire signaalroutes die een verreikende rol spelen in celproliferatie, groei, metabolisme en overleving.

Noble beschreef het zombie-genenfenomeen als een genetische ontrafeling van de ontwikkelingsklok. “Na de dood breekt de hel los en begint alles te ontrafelen,” zei hij. De gebruikelijke genetische en epigenetische remmen die ontwikkelingsgenen gedurende het leven van een organisme stilhouden, worden losgelaten.

Toen we aan dit werk begonnen, dachten mensen dat we gek waren. Ze dachten ‘wie wil de dood bestuderen?’
-Peter Noble, University of Alabama at Birmingham

Voorbij de sluier

Terwijl onderzoekers de geheimen die in zombie-genen zijn gecodeerd, ontrafelden, ontdekten ze ook hun verreikende wetenschappelijke relevantie. “Toen we aan dit werk begonnen, dachten mensen dat we gek waren. Ze dachten ‘wie wil de dood bestuderen?’” zei Noble. “Maar het blijkt dat er veel praktische redenen zijn om dit te doen.”

Zo wordt zombiegenexpressie onderzocht als een forensisch hulpmiddel om het postmortale interval – de tijd tussen overlijden en het begin van een strafrechtelijk onderzoek – te voorspellen op basis van hun precieze en tijdgevoelige expressie.18

Thanatotranscriptome-onderzoek informeert ook kanker- en orgaantransplantatiewetenschap. “Wanneer je een orgaan transplanteert, neem je het van een overleden donor. In sommige gevallen is er een toename van kanker-genexpressie,” zei Noble. Dit is belangrijk, aangezien de incidentie van kanker bij orgaantransplantatie-ontvangers aanzienlijk hoger is dan in de algemene bevolking.

“Het gemeenschappelijke thema is dat er een immunologisch probleem is, maar wanneer je een nier of lever naar een donor overbrengt, zijn de kanker-genen al geactiveerd in de overleden persoon, en worden ze overgedragen aan de ontvanger,” legde Noble uit.

Javan is van plan om verder onderzoek te doen naar postmortale ontbinding van de prostaat en lever, die behoren tot de organen die het langst intact blijven na de dood, om onderzoek naar orgaantransplantatie te informeren.

“Mijn team beoordeelt de overvloed aan mRNA-transcripten in postmortaal prostaat- en leverweefsel om de lijst van kandidaatgenen te verkrijgen die kunnen worden gebruikt bij de ontwikkeling van testkits voor orgaantransplantaties,” zei Javan.

Dergelijke biomarkers kunnen de match tussen orgaandonoren en ontvangers verbeteren en de kans op transplantatieafstoting verminderen.

Wanneer je een orgaan transplanteert, neem je het van een overleden donor. In sommige gevallen is er een toename van kanker-genexpressie.
-Peter Noble, University of Alabama at Birmingham

Ondanks de vooruitgang in het begrijpen van de thanatotranscriptome, blijft het cellulaire nageslacht gehuld in mysterie. “Toen ik op de universiteit zat, vroeg ik me af wat er gebeurt nadat we sterven. Sterft elke cel in ons lichaam op hetzelfde moment of gaat er nog leven door?” zei Javan.

Terwijl wetenschappers doorgaan met het onthullen van het antwoord op deze vraag, kunnen zombie-genen de moleculaire sleutels bevatten om verreikende processen in het menselijk lichaam te begrijpen.

De geconserveerde moleculaire routes die vroege embryonale ontwikkeling vormgeven en postmortale genactiviteit doen herleven, suggereren een continuüm langs de dunne draad die cellulair leven van de wieg tot het graf bindt. “We weten echt niet wat er gebeurt wanneer een organisme sterft,” zei Noble.

Hoe lang bepaalde genen actief blijven en of ze lange tijd inactief kunnen blijven in cellen die overleven onder de zuurstof- en voedingsstofdrempel die momenteel de behoeften van een levende cel definiëren, moet nog blijken. Ondertussen blijven wetenschappers de waarheid ontrafelen, gen voor gen, in hun zoektocht om te ontdekken wat er voorbij de sluier ligt.

Geraadpleegde bronnen:

  1. Fathollahipour S, et al. Oxygen regulation in development: lessons from embryogenesis towards tissue engineeringCells Tissues Organs. 2018;205(5-6):350-371.
  2. Michiels C. Physiological and pathological responses to hypoxiaAm J Pathol. 2004;164(6):1875-1882.
  3. Larsen’s Human Embryology—5th Edition. Available online: https://www.elsevier-elibrary.com/product/larsens-human-embryology82193 (accessed on 30 October 2023).
  4. Podkalicka P, et al. Hypoxia as a driving force of pluripotent stem cell reprogramming and differentiation to endothelial cells. Biomolecules. 2020;10(12):1614.
  5. Pozhitkov AE, et al. Tracing the dynamics of gene transcripts after organismal deathOpen Biol. 2017;7(1):160267.
  6. Scott L, et al. Life and death: A systematic comparison of antemortem and postmortem gene expressionGene. 2020;731:144349.
  7. Arya R, White K. Cell death in development: Signaling pathways and core mechanismsSemin Cell Dev Biol. 2015;39:12-19.
  8. Evan GI, Vousden KH. Proliferation, cell cycle and apoptosis in cancerNature. 2001;411(6835):342-348.
  9. Cieśla J, Tomsia M. Cadaveric stem cells: their research potential and limitationsFront Genet. 2021;12:798161.
  10. Javan GT, et al. The apoptotic thanatotranscriptome associated with the liver of cadaversForensic Sci Med Pathol. 2015;11(4):509-516.
  11. Tolbert M, et al. The thanatotranscriptome: Gene expression of male reproductive organs after deathGene. 2018;675:191-196.
  12. Dachet F, et al. Selective time-dependent changes in activity and cell-specific gene expression in human postmortem brainSci Rep. 2021;11(1):6078.
  13. Antiga LG, et al. Cell survival and DNA damage repair are promoted in the human blood thanatotranscriptome shortly after deathSci Rep. 2021;11(1):16585.
  14. Ferreira PG, et al. The effects of death and post-mortem cold ischemia on human tissue transcriptomesNat Commun. 2018;9(1):490.
  15. Zhu Y, et al. Systematic analysis of gene expression patterns associated with postmortem interval in human tissuesSci Rep. 2017;7(1):5435.
  16. Abouhashem AS, et al. The prolonged terminal phase of human life induces survival response in the skin transcriptome. Preprint. bioRxiv. 2023;2023.05.15.540715.
  17. Semenza GL. Hypoxia-inducible factors in physiology and medicineCell. 2012;148(3):399-408.
  18. Hunter MC, et al. Accurate predictions of postmortem interval using linear regression analyses of gene meter expression dataForensic Sci Int. 2017;275:90-101.

Het leven begint en eindigt bij lage zuurstofniveaus. Zo bevinden embryo’s van zoogdieren zich in een omgeving met weinig zuurstof voordat het hart-vaat- systeem en de placenta (moederkoek) zich ontwikkelen.

In deze omgeving zijn embryonale stamcellen (cellen die kunnen uitgroeien tot andere soorten cellen) actief. Ze vermenigvuldigen zich, activeren ontwikkelingsgenen (genen die betrokken zijn bij de groei van een embryo), en transcriberen DNA (maken een kopie van het DNA) in een ingewikkelde dans die de eerste tekenen van bestaan orkestreert.

Wanneer deze vroege massa van pluripotente stamcellen, de blastocyst (vroeg embryostadium), zich in de baarmoederwand nestelt, krijgen de cellen toegang tot hogere zuurstofniveaus via de moederlijke bloedtoevoer.

Door deze toegang tot meer zuurstof differentiëren de stamcellen. Dit betekent dat ze uitgroeien tot gespecialiseerde cellen die de verschillende weefsels en organen vormen. De genen die het leven initiëren en sturen, worden uiteindelijk inactief wanneer belangrijke ontwikkelingsmijlpalen worden bereikt.

De wil om te leven

Dat is het leven. Maar hoe zit het met de dood? Minder dan tien jaar geleden hebben onderzoekers de lang gekoesterde aanname weerlegd dat genexpressie (het inschakelen van genen) – een kenmerk van leven – stopt op het moment van de dood.

Terwijl de meeste genactiviteit wordt uitgeschakeld na het overlijden van een organisme, worden bepaalde zombie-genen (genen die na de dood weer actief worden) weer geactiveerd, soms dagen later.

Sommige van deze genen zijn dezelfde die actief zijn tijdens de ontwikkeling en daarna gedurende het leven van een organisme worden onderdrukt. De dood activeert ook andere genen die betrokken zijn bij mechanismen zoals hoe cellen reageren op stress, ontsteking, afweer en kanker. Waarom en hoe ze weer actief worden blijft een mysterie.

Cellen willen niet dood.
-Gulnaz Javan, Alabama State University

Celsterfte is een natuurlijk en essentieel onderdeel van de biologische levenscyclus. Tijdens de ontwikkelingsdans maakt celsterfte de rijping van weefsels mogelijk en corrigeert het ontwikkelingsfouten. Celsterfte speelt ook een belangrijke rol in de respons van het lichaam op kanker door genetische veranderingen en ongecontroleerde celdeling te beperken.

Ondanks dit, wanneer een organisme sterft, verzetten cellen zich tegen het proces. “Cellen willen niet dood,” zei Gulnaz Javan, een forensisch wetenschapper aan de Alabama State University. Overleving is geprogrammeerd in hun moleculaire samenstelling (hoe ze gemaakt zijn).

Hoewel het moment van klinische dood (wanneer iemand officieel dood wordt verklaard) absoluut is, verzetten sommige cellen zich tegen dit moment. Naarmate de tijd na de dood verstrijkt, overleven cellen die stabiel blijven in omgevingen met weinig voedingsstoffen en zuurstof, zoals stamcellen.

Gedurende deze periode van overlevende cellen zenden deze cellen noodsignalen uit in een voortdurende uiting van weerstand tegen de dood. “Cellen binnen weefsels proberen te overleven door hoe genen worden geactiveerd aan te passen en ontwikkelingspaden te activeren”, zei Javan.

De klok terugdraaien

Javan bedacht de term thanatotranscriptome, afgeleid van het Griekse woord voor dood, thanatos, om genactiviteit na de dood te beschrijven.

Javan en haar collega’s onderzochten genexpressie in postmortaal (na de dood) menselijke leverweefsel en vonden een aanzienlijke toename in expressie van een gen dat de overleving van cellen bevordert, bekend als X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP).

Ze vonden ook verhoogde expressie van XIAP en andere overlevingsgenen zoals BAG1 en BCL2 in menselijk prostaat (deel van het mannelijk voortplantingssysteem) autopsie weefsels.

Na de dood breekt de hel los en begint alles uit elkaar te vallen.
-Peter Noble, University of Alabama at Birmingham

Peter Noble, adjunct-hoogleraar microbiologie aan de University of Alabama at Birmingham, en zijn team onderzochten genactiviteit in zebravissen en muizen in de dagen na de dood en deden een onverwachte ontdekking. “Ongeveer één tot twee procent van alle genen was actief”, zei Noble.

Dit omvatte precies duizend drieënzestig genen, waarvan sommige tot twee dagen na de dood actief werden. Andere onderzoekers ontdekten ook verhoogde genactiviteit na de dood in menselijke weefsels, waaronder hersenen, bloed en huid monsters.

Noble en zijn team categoriseerden deze zombie-genen in functionele groepen, waaronder die een rol spelen bij ontwikkeling, kanker, stress-responsen, ontsteking, afweer, celdood, transport van voedingsstoffen en processen die genen aan- en uitzetten.

Een van de belangrijkste ontwikkelingsgenen die werd geactiveerd, was hypoxia inducible factor (HIF), dat reageert op lage zuurstofniveaus door andere zuurstofgevoelige genen te reguleren die actief zijn tijdens vroege embryonale ontwikkeling en bepaalde ziekten.

HIF transcriptiefactoren reguleren de expressie van honderden genen via verschillende routes die een verreikende rol spelen in celdeling, groei, stofwisseling en overleving.

Noble beschreef het zombie-genenfenomeen als een genetische ontrafeling van de ontwikkelingsklok. “Na de dood breekt de hel los en begint alles uit elkaar te vallen,” zei hij. De gebruikelijke mechanismen die ontwikkelingsgenen gedurende het leven van een organisme stilhouden, worden losgelaten.

Toen we aan dit werk begonnen, dachten mensen dat we gek waren. Ze dachten ‘wie wil de dood bestuderen?’
Peter Noble, University of Alabama at Birmingham

Voorbij de sluier

Terwijl onderzoekers de geheimen die in zombie-genen zijn gecodeerd, ontrafelden, ontdekten ze ook hun verreikende wetenschappelijke relevantie. “Toen we aan dit werk begonnen, dachten mensen dat we gek waren. Ze dachten ‘wie wil de dood bestuderen?'” zei Noble. “Maar het blijkt dat er veel praktische redenen zijn om dit te doen.”

Zo wordt zombiegenexpressie onderzocht als een hulpmiddel om de tijd tussen overlijden en het begin van een strafrechtelijk onderzoek te voorspellen op basis van hun precieze en tijdgevoelige expressie.

Thanatotranscriptome-onderzoek informeert ook kanker- en orgaantransplantatie wetenschap. “Wanneer je een orgaan transplanteert, neem je het van een overleden donor. In sommige gevallen is er een toename van kanker-genexpressie,” zei Noble. Dit is belangrijk, aangezien de kans op kanker bij orgaantransplantatie-ontvangers hoger is dan in de algemene bevolking.

“Het gemeenschappelijke thema is dat er een immuunprobleem is, maar wanneer je een nier of lever naar een donor overbrengt, zijn de kanker-genen al geactiveerd in de overleden persoon, en worden ze overgedragen aan de ontvanger,” legde Noble uit.

Javan is van plan om verder onderzoek te doen naar de ontbinding van de prostaat en lever na de dood, die behoren tot de organen die het langst intact blijven na de dood, om onderzoek naar orgaantransplantatie te informeren.

“Mijn team beoordeelt de overvloed aan mRNA-transcripten in postmortaal prostaat- en leverweefsel om de lijst van kandidaatgenen te verkrijgen die kunnen worden gebruikt bij de ontwikkeling van testkits voor orgaantransplantaties,” zei Javan.

Dergelijke biomarkers kunnen de match tussen orgaandonoren en ontvangers verbeteren en de kans op transplantatieafstoting verminderen.

Hoe vond je dit artikel?

Klik op een ster om deze te beoordelen!

Gemiddelde waardering 0 / 5. Stemtelling: 0

Tot nu toe geen stemmen! Wees de eerste die dit bericht waardeert.

Factchecking, Spelling en grammatica: Nick Haenen & Sofie Janssen

Factchecking, Spelling en grammatica: 
Nick Haenen & Sofie Janssen

Persoonlijkheidstesten

Sigma man Test
Inclusiviteit Test
Doe de ADHD test